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认识科学家:克里斯蒂安·维特曼博士.D.

科学 | 2021年11月21日

基督教Vettermann是2015年加入威廉希尔最新网址的首席科学家,领导血友病a基因治疗研究的生物分析团队. 该小组开发并验证了测量生物标志物的测试方法, 抗体, 以及药物浓度,以支持临床和非临床研究中的疗效和安全性评估.

当化验导致更多的问题

血友病A的治疗通常旨在提高血浆中的FVIII活性水平. 为了衡量这些治疗的有效性,

科学家和临床医生传统上依赖两种标准测定方法, 或者测试:单阶段血块分析, 还有显色底物测定. 用于早期血友病A的治疗, 比如人体血浆来源疗法, 两种测定法产生了相对可比性的FVIII活性测量值.

然而,当你使用这些测试来衡量当前的护理标准——重组FVIII治疗——这些测试可能会产生不同的结果. 对于正在研究的血友病A基因疗法,这些分析也产生了不同的结果, 威廉希尔最新网址最先测量的是哪个. 显然,测量结果彼此不一致是一个问题. 你相信哪一个? 多年来,研究人员一直在试图解决这个问题, 威廉希尔最新网址是第一个提出并证实一个合理解释的人.

问正确的问题

威廉希尔最新网址调查的一个重要起点是威廉希尔最新网址进行的一项大型实地研究, 显示了世界各地实验室中不同的FVIII测量结果的显著一致性. 这种现象显然与检测试剂盒试剂无关, 基因治疗剂量, 基因治疗后FVIII的表达水平或时间.

从那里, 威廉希尔最新网址的问题是:是否有一种方法可以为重组FVIII和血友病A基因治疗提供可比的测量? 当威廉希尔最新网址比较FVIII活性时用

一期凝块(OS)测定和显色底物(CS)测定, 威廉希尔最新网址发现重组FVIII和基因治疗在OS实验中有显著差异, 但两种处理的CS测试结果基本一致(当基于相同数量的FVIII蛋白进行比较时). 你可以在下面的图表中看到这一点.

这些结果对重组FVIII领域的研究人员有帮助,他们无法完全回答使用哪种检测方法的问题, 因为威廉希尔最新网址证明了CS检测确实是一种可以跨模式使用的检测方法,而且可能不太容易受到环境因素的干扰. 我应该指出的是,OS测定对血友病A基因治疗仍然具有临床意义:OS和CS测量在该治疗中密切相关,甚至可以通过使用简单的转换因子进行翻译. 尽管如此, 威廉希尔最新网址的发现可能会导致该领域重新思考新型血友病A治疗的常规临床测试的检测方法选择,特别是在美国.S., 大多数实验室仍然喜欢使用操作系统, 因为在实验室里更便宜更容易实现.

在路上找到答案

威廉希尔最新网址还想知道为什么这些测定方法会产生不同的测量结果. 特别是对于正在进行的基因治疗研究,测量值约为1.OS比CS高6倍. 所以,我咨询了凝血领域的关键生化专家. Steffen Rosen和Stefan Tiefenbacher,和威廉希尔最新网址一起研究这个机械谜题. 威廉希尔最新网址找到了这个问题的两部分答案.

第一部分涉及动力学,或反应速率发生在试验过程中. 充分触发时, 威廉希尔最新网址发现基因治疗后产生的FVIII表现出最初的活性爆发,并开始比正常血浆中的天然FVIII反应更快,导致凝血过程更快开始. 在这最初的启动之后, 基因治疗FVIII的动力学速度开始趋于平稳,似乎与自然FVIII的速度一致.

第二部分涉及两种测试的格式和长度. OS检测在很短的时间内进行,大约一分钟后读出FVIII活性. 相比之下,CS检测只需5分钟即可读出. 威廉希尔最新网址意识到OS检测是在基因疗法FVIII经历最初的活动爆发时读出的, 而CS检测结果稍后才会读出, 当基因疗法和自然FVIII之间的活动速度变得相似时. 总之,这些发现有助于解释基因治疗FVIII较高的OS测量值. 值得注意的是,目前还没有针对A型血友病的基因疗法被批准使用或被确定是安全或有效的,这些结果与正在进行的A型血友病研究有关.

我还想分享一个重要的信息, 相关观察:尽管FVIII基因治疗凝血发生更快, 威廉希尔最新网址还发现凝血酶(一种直接介导血凝块形成的酶)的总体水平在最后没有受到影响.

工业反应

威廉希尔最新网址现在已经发表了威廉希尔最新网址的研究成果,并在几个科学会议上进行了展示, 在研究a型血友病的基因疗法时,CS检测是一种可靠的方法.

尽管卫生当局要求威廉希尔最新网址解决不同的测量方法,以使FVIII活性作为临床试验的主要终点合法化, 威廉希尔最新网址仍在评估这种差异的生理和临床相关性. 尽管如此, 作为威廉希尔最新网址研究项目的一部分,使用理性的科学论证来选择更保守的CS测量,这为威廉希尔最新网址在利益相关者中带来了可信度.

最终, 威廉希尔最新网址的研究成果发表在《沙巴体育足球网址》杂志上,对临床医生血友病患者的利益来说是一项重大成就——帮助他们更好地理解AAV基因治疗后的FVIII测量.

目前还没有针对A型血友病的基因疗法被批准使用或被确定是安全或有效的.